Este museu, o maior do país, guarda em suas 23 salas temáticas, entre outros objetos, os vestígios do descobrimento do país. Está instalado em um edifício que foi desenhado pelo arquiteto mexicano Pedro Ramírez Vázquez e foi inaugurado em 1964.
No seu pátio central está um incrível guarda-sol representando uma árvore mitológica, enfeitada com gravuras de águias e outros animais, símbolos importantes das civilizações mesoamericanas. Suas salas expõem objetos das civilizações Olmeca, uma das primeiras tribos nômades, que chegaram ao país há mais de três mil anos, maias, toltecas, mexicas e zapotecas.
Uma das peças mais procuradas é a Pedra do Sol, chamada de ‘calendário asteca’, um monólito do século XV pesando 25 toneladas, encontrado no Zócalo, a Praça da Constituição. No museu também estão expostos uma tumba maia datado do século VIII e a cópia do penacho de Moctezuma, o imperador asteca.